北理工課題組在小分子液-液相分離研究中取得重要進展
發(fā)布日期：2025-02-27 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院 攝影：化學(xué)與化工學(xué)院
編輯：田柳 審核：王振華 閱讀次數(shù)：
細(xì)胞內(nèi)大量存在著由固有無序蛋白質(zhì)（IDPs）通過液-液相分離（Liquid-Liquid Phase separation）形成的無膜細(xì)胞器，這些無膜細(xì)胞器在細(xì)胞的信號傳導(dǎo)、基因表達(dá)等眾多生命活動中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近十年來，盡管眾多科研工作者開展了大量的相關(guān)研究，IDPs發(fā)生液-液相分離的分子機制尚未得到完全解析。主要原因有兩點：一是IDPs本身序列結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，二是IDPs時刻發(fā)生迅速構(gòu)象變化，這使得通過實驗手段測定液-液相分離的分子機制變得尤為困難。
近日，北京理工大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院高寧教授和北京大學(xué)黃澤寰研究員合作，通過提取IDPs的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計合成了一種具備發(fā)生液-液相分離能力的小分子： Nap-o-Nap 。如下圖所示，該化合物由兩個萘環(huán)和一個乙二醇衍生物連接而成，在生理條件下可以發(fā)生類似IDPs的液-液相分離。更為關(guān)鍵的是，該小分子的液-液相分離行為可以通過定量加入葫蘆[7]脲和金剛烷銨鹽酸鹽來實現(xiàn)超分子可逆調(diào)控。
Nap-o-Nap 液-液相分離的超分子可逆調(diào)控為定量分析相分離過程中的分子驅(qū)動力開辟了一條獨特的途徑。如下圖所示，通過設(shè)計超分子調(diào)控的液-液相分離環(huán)路，實現(xiàn)了液-液相分離過程物理化學(xué)參數(shù)的定量測量（Δ S = 14.0 cal?mol-1?K-1, Δ H = 2.1 kcal?mol-1）。結(jié)果表明，液-液相分離是一個熵驅(qū)動過程，與常見的表面活性劑組裝、油水分相的物理化學(xué)過程一致。
在此基礎(chǔ)上，作者進一步通過液-液相分離對酶反應(yīng)的靈活調(diào)控揭示其在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮生理作用的分子機制。以酯酶（Lipase）為例，當(dāng)?shù)孜锱c酶同時被富集到相分離液滴中時，酶反應(yīng)速率迅速提升；超分子解離液滴后酶反應(yīng)被抑制。相反，以半乳糖苷酶（ β -Galactosidase）為例，當(dāng)?shù)孜锱c酶被相分離隔離時，酶反應(yīng)被抑制，超分子解離相分離液滴則能重新激活酶反應(yīng)。
這項工作從分子層次上增進了對IDPs液-液相分離行為的認(rèn)識，不僅有助于揭示無膜細(xì)胞器的形成機制，同時為發(fā)展基于無膜細(xì)胞器的新型醫(yī)療策略和功能材料提供了重要支撐。
相關(guān)論文發(fā)表于 Angew. Chem. Int. Ed. ，并被選為Hot Paper。論文第一作者是北京理工大學(xué)23級碩士研究生王德儀，通訊作者是北京大學(xué)的黃澤寰研究員和北京理工大學(xué)的高寧教授。
論文信息：
Supramolecular Switching of Liquid-Liquid Phase Separation for Orchestrating Enzyme Kinetics
Deyi Wang, Lingying Zhou, Xiaokun Zhang, Zixiang Zhou, Zehuan Huang*, Ning Gao*
Angew. Chem. Int. Ed, 2025, e202422601. (Hot Paper)
DOI: 10.1002/anie.202422601
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