北理工在抗耐藥菌藥物研發(fā)上取得重要進(jìn)展
發(fā)布日期：2019-04-25 供稿：化學(xué)與化工學(xué)院
編輯：李亞鑫 審核：李春 閱讀次數(shù)：臨床上原有抗生素紛紛失效，耐藥菌日益泛濫，每年歐洲和美國死于耐藥菌感染的人數(shù)均高達(dá)2-3萬，而這一情況在亞洲地區(qū)尤為嚴(yán)重。許多藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)均優(yōu)先投入心血管和癌癥等疾病的藥物研發(fā)中，導(dǎo)致細(xì)菌性感染的研發(fā)管道中藥物也十分匱乏。如果這一情況持續(xù)到2050年，死于耐藥菌感染的人數(shù)將首超癌癥，高達(dá)1000萬，而亞洲將占近半數(shù)。2011年，WHO對此表達(dá)“下一個全球危機(jī)”的憂慮，并呼吁“今天不行動，明天無藥可用”。
北理工梁建華團(tuán)隊瞄準(zhǔn)國家在重大疾病治療上的需求，十余年一直從事抗耐藥菌紅霉素藥物的設(shè)計合成，與美國普渡大學(xué)、301醫(yī)院、協(xié)和醫(yī)學(xué)院、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院等長期合作，在抗耐藥菌紅霉素上取得系列進(jìn)展，因此受邀在藥物化學(xué)重要綜述期刊《Current Topics in Medicinal Chemistry》（2013, 13(24):3131-3164）《Expert Opinion on Therapeutic Patents》（2015, 25(1): 119-123）上發(fā)表紅霉素進(jìn)展的特邀綜述和特邀評論。
紅霉素抑制細(xì)菌核糖體中蛋白的輸出，是抑菌劑。臨床用于細(xì)菌性肺炎和支原體肺炎感染等致死性重癥的治療。目前這類耐藥菌主要是識別紅霉素，表達(dá)外排泵蛋白并將其外排到細(xì)胞外，或者表達(dá)甲基化轉(zhuǎn)移酶將核糖體RNA上原先紅霉素結(jié)合靶點甲基化，降低相互作用力。梁建華團(tuán)隊去除了會誘導(dǎo)細(xì)菌識別的3-O克拉定糖基團(tuán)，引入了新型具有構(gòu)象限制的1-Z-丙烯基側(cè)鏈，恢復(fù)了紅霉素的藥效構(gòu)象，發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 49, 289；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2013, 23(5): 1387；Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2015, 23(19): 6437。率先披露了新靶點區(qū)域位置，后被其它課題組培養(yǎng)的核糖體共單晶結(jié)構(gòu)進(jìn)一步證實。
圖1 構(gòu)象限制側(cè)鏈（Z-1-丙烯）衍生物及其作用靶點
近期，該團(tuán)隊又報道了柔性側(cè)鏈，即丙基氨基甲酰基，作用與同一靶點，豐富了抗耐藥菌結(jié)構(gòu)的多樣性。優(yōu)選的化合物具有良好的殺菌活性，提示可能存在不同于傳統(tǒng)作用于核糖體的新型抗菌機(jī)制，同時體內(nèi)藥代動力學(xué)研究顯示其半衰期長，血藥濃度高，遠(yuǎn)優(yōu)于臨床對比藥物泰利霉素。該文章最近發(fā)表于藥物化學(xué)頂級期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 171, 235-254。第一作者是在讀碩士研究生李雪萌。（文章鏈接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302557 ）
圖2 柔性側(cè)鏈（丙基氨基甲?；┭苌锛捌潴w外體內(nèi)測試
耐藥菌還有一類組成型耐藥菌，即使不存在誘導(dǎo)基團(tuán)，也會表達(dá)甲基化轉(zhuǎn)移酶，它們往往對多種類型抗生素（如甲氧西林、環(huán)丙沙星和阿奇霉素等）耐藥，是典型的超級耐藥菌。針對這類耐藥水平非常高的耐藥菌，需要引入的新靶點具有高親和力。該團(tuán)隊前期發(fā)現(xiàn)側(cè)鏈末端的雜芳基上引入氨基或者氨基甲?；〈?，可以提高抗耐藥菌活性，但是組成型細(xì)菌仍然對其不敏感（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27(7): 1513-1524）。 近期，該團(tuán)隊開發(fā)了第四代紅霉素，通過雜合的手段引入3-羧基喹喏酮結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)有助于提高抗組成型耐藥菌活性，但是活性中等，進(jìn)一步改造喹喏酮子結(jié)構(gòu)，首次引入了3-氨基甲酰基喹喏酮，獲得了很高的抗組成型耐藥菌活性，同時對其它耐藥機(jī)制細(xì)菌的抗菌活性也非常優(yōu)異，且優(yōu)于對比類似結(jié)構(gòu)藥物如克拉霉素和環(huán)丙沙星等，與第三代抗耐藥菌紅霉素-泰利霉素體外活性相當(dāng)或更優(yōu)越。體內(nèi)藥代動力學(xué)研究顯示優(yōu)選化合物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性遠(yuǎn)高于泰利霉素，有效避免了泰利霉素產(chǎn)生肝毒性的結(jié)構(gòu)特點，藥代性質(zhì)優(yōu)異，同時具有較低的代謝酶CYP3A4的抑制率，安全性比泰利霉素高，因為該代謝酶負(fù)責(zé)代謝臨床上近一半的藥物。該文章最近發(fā)表于藥物化學(xué)頂級期刊European Journal of Medicinal Chemistry, 2019, 169, 1-20。第一作者是在讀碩士研究生馬聰璇。（文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523419302053）
圖3 大環(huán)內(nèi)酯與喹喏酮雜合分子的抗耐藥菌活性及其藥代性質(zhì)
這些系列工作為抗菌藥物臨床前開發(fā)提供了具有競爭力的第四代抗耐藥菌紅霉素，也為北京理工大學(xué)融合醫(yī)工學(xué)一流學(xué)科群的建設(shè)提供了支持。 同時，該團(tuán)隊利用科研成果，為國家權(quán)威機(jī)構(gòu)-中國食品藥品檢定研究院提供紅霉素產(chǎn)品的國家法定質(zhì)檢對照品，如阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素的單個或者混合雜質(zhì)對照品，為最新版《中國藥典》此類抗生素企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)控從原粗略的效價評價到更精確的液相色譜評價的優(yōu)化和實施提供了質(zhì)量保障。 上述工作得到了國家自然科學(xué)基金的長期支持（20602002；81673335），以及北京市優(yōu)秀人才（2013D009011000002）和北京理工大學(xué)優(yōu)秀青年教師（2012YG1606）等計劃的支持。
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